Defesas do Corpo

Sistema Imunológico

O sistema imunológico tem como função reconhecer agentes agressores e defender o organismo da sua acção, sendo constituído por órgãos, células e moléculas que asseguram essa protecção.

Entre as células do sistema imunológico, encontramos os glóbulos brancos, ou leucócitos. Existem vários tipos de glóbulos brancos, com funções imunológicas específicas e diferenciadas, nomeadamente: os linfócitos, os neutrófilos polimorfonucleares, os eosinófilos, os basófilos e os monócitos.

Por sua vez, os linfócitos podem ser de dois tipos: linfócitos T e linfócitos B.

Os linfócitos B diferenciam-se em plasmócitos, em resposta a elementos estranhos (os antigénios) e estes sintetizam anticorpos para combater os elementos invasores. Este tipo de resposta imunológica designa-se por Imunidade Humoral.

Os linfócitos T são responsáveis pela resposta imunológica designada como Imunidade Celular. Podem ser linfócitos T4 (também conhecidos como células CD4) ou auxiliadores e são o elemento vigilante que alerta o sistema imunológico para a necessidade de lutar contra o visitante indesejado através da síntese de substâncias químicas (as citocinas); e linfócitos T8 (também conhecidos como células CD8) ou citotóxicos que são aqueles que destroem as células que estiverem infectadas.

O sistema imunológico conta ainda com os macrófagos, que resultam da diferenciação dos monócitos. Os macrófagos digerem as células mortas e os elementos invasores, agindo sobretudo nos órgãos afectados.

Os glóbulos brancos são produzidos na medula óssea, um dos órgãos primários do sistema imunológico, juntamente com o timo. Os órgãos secundários são o baço, as amígdalas e os adenóides e o sistema linfático, que inclui ou gânglios linfáticos.

A entrada do VIH no corpo e a sua multiplicação acelerada provocam uma diminuição dos linfócitos T auxiliadores (as células CD4), que são, precisamente, aqueles que dão ordens aos outros «soldados» para actuar contra os inimigos. Com o sistema imunológico enfraquecido, o seropositivo fica mais vulnerável aos microorganismos causadores de certas doenças, as chamadas doenças oportunistas, que, regra geral, não atormentam as pessoas com um sistema de defesa forte.

Sistema imunitário

O sistema imunológico, também conhecido como sistema imunitário, compreende todos os mecanismos pelos quais um organismo multicelular se defende de invasores externos, como bactérias, vírus, protozoários, fungos.

Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou não específicos, como a proteção da pele, a acidez gástrica, as células fagocitárias ou a secreção de lágrimas; e o sistema imunitário adaptativo, que compreende a ação selectiva dos linfócitos e a produção de anticorpos específicos.

Mecanismos inatos ou não especificosO sistema inato é composto por mecanismos de defesa não-específicos, que constituem uma resposta indiferenciada ao agente invasor. Constituem as estratégias de defesa mais antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos, nas plantas e fungos.

Barreiras físicasA pele é a principal barreira. A sua superfície lipofílica é construida por células mortas ricas em queratina, uma proteína fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As secreções ligeiramente ácidas e lípidicas das glândulas sebácea e sudorípara criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo de bactérias.
O ácido gástrico é uma poderosa defesa contra a invasão por bactérias do intestino. Poucas espécies são capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estômago.
A saliva e as lágrimas contêm enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular das bactérias.
No intestino, as numerosas bactérias da microbiota normal competem com potenciais patógenos por nutrientes e locais de fixação, diminuindo a probabilidade de estes últimos se multiplicarem em número suficiente para causar uma doença. É por isso que o consumo demasiado de antibióticos orais pode levar à depleção da microbiota benigna normal do intestino e, com cessação do tratamento, espécies perigosas podem multiplicar-se sem competição, causando, posteriomente, diversas doenças.
O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos invasores, sendo a sua composição hostil para muitos microorganismos. Além disso, contém anticorpos do tipo IgA

FagócitosOs fagócitos são células, como os neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender porções celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou microorganismo estranho. Este microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas, vacúolos ricos em enzimas e ácidos, que digerem a particula ou organismo. Os fagócitos reagem a citocinas produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda que menos eficazmente, de forma autónoma sem qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de defesa é importante contra infecções bactérianas, já que vírus são demasiado pequenos e a maioria dos parasitas demasiado grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na limpeza dos detritos celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. No entanto os fagocitos morrem após algumas fagocitoses, e se o número de invasores e de detritos for grande, poderão ambos, fagocitos e bactérias, ficar presos num liquido pastoso e rico em proteínas estruturais, que se denomina pus.

Estas células produzem também radicais livres, formas altamente reactivas de oxigénio, que danificam as bactérias e outros invasores além dos tecidos a sua volta.

Algumas bactérias como o Mycobacterium tuberculosis, agente da tuberculose, têm mecanismos de defesa contra a digestão após fagocitose, e sobrevivem dentro do fagócito parasitando-o e escondendo-se aí dos linfócitos.

Fagócitos e células relacionadas:

Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, os mais abundantes e são sempre os primeiros a chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus. Eles ingerem, matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos mastócitos e basófilos.
Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de fagocitar e destruir microorganismos intracelulares. A sua diferenciação é estimulada por citocinas. É mais eficaz na destruição dos microorganismos , tem vida longa ao contrário do neutrófilo. São móveis e altamene aderentes quando em atividade fagocítica. Macrófagos especializados incluem: células de Kupffer (figado), células de Langerhans (pele) e células da Glia (Sistema Nervoso Central).
Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas em defesa contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica mediadas por IgE.
Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra parasitas também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de citotoxidade. Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por antígeno IgE.
Os neutrófilos, eosinófilos e basófilos também são conhecidos como polimorfonucleados (devido aos seus núcleos lobulados) ou granulócitos.

Sistema complementoO sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias(via alternativa), ou são activados por anticorpos ligados a bactérias (via clássica). Então inserem-se na membrana celular do invasor e criam um poro (chamdo de MAC, ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise (rebentamento osmótico da célula).

Outras proteínas não especificas incluem a proteína c-reactiva, que também é produzida no fígado e se liga a algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nas pessoas, activando o complemento e a fagocitose

Resposta inflamatóriaA resposta inflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática controlada pelos mecanismos específicos (pelos linfócitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais, definidos na antiguidade greco-romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crônicos) perda da função.

A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos mecânicos. Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem vasodilatação local (rubor e tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia). Os neutrofilos que chegam primeiro fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas produzidas, as principais sao InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator de necrose Tumoral)

Sistema imunitário adaptativo ou específicoTodo o sistema específico se concentra na capacidade das células imunitárias distinguirem proteínas produzidas pelas células do próprio corpo (antigénio "self" - ou seja do próprio organismo), e proteínas produzidas por invasores ou pelas células humanas sob o controlo de vírus (antigénio "non-self" - ou seja, que não é reconhecido como sendo do próprio organismo). Esta distinção é feita através de receptores, os TCR (T-cell receptors) ou BCR (B cell receptors que são anticorpos presos à membrana). Estes receptores, TCR ou BCR, para serem eficazes têm de ser produzidos com milhões de conformações. De outro modo não se ligariam a muitos tipos de proteínas de invasores, e não os reconheceriam. Esta diversidade de receptores não caberia no genoma da célula, e milhões de genes, cada um para cada receptor possível, não seria prático. O que acontece é que há algumas famílias de genes, tendo cada uma vários membros ligeiramente diferentes. Através de um processo especial e único nas células humanas, estes genes nos linfócitos recombinam-se, um de cada família, num único gene, de forma totalmente aleatória.

Assim, por exemplo, cada anticorpo ou BCR dos linfócitos B tem seis porções, e é criado de dois genes únicos desse lifócito, gerados pela recombinação (união) de um gene aleatório de cada família. Se houver seis famílias, com 50, 30, 9, 6, 40, 5 membros, o número possível total de anticorpos diferentes é de 50x30x6x9x40x5 = 16 milhões. Além disso há outros processos muito complexos que aumentam a diversidade dos BCR ou TCR ainda mais, por mutação acelerada dos genes em causa. A variabilidade dos anticorpos é na práctica ilimitada, e o sistema imunitário cria anticorpos contra qualquer molécula, e mesmo contra moléculas artificiais nunca existentes na natureza.

Muitos dos TCR e BCR assim gerados vão reagir com péptidos próprios. Uma das funções do Timo e Medula óssea é manter os jovens linfócitos sequestrados até que seja possível determinar quais reagem com moléculas do próprio organismo. Essa função é feita por células especializadas desses órgãos que apresentam aos linfócitos jovens moléculas produzidas por elas (e portanto próprias). Todos os linfócitos que reagem a elas são destruidos, e apenas aqueles indiferentes a própria (mais possivelmente reactivos a não-próprios) são largados na corrente sanguinea.

Os linfocitos que não reagem a própria são milhões, cada um com milhões de configurações possíveis de receptores e haverá inclusive vários, cada um com receptor para zonas diferentes de cada proteína microbiana possível. A esmagadora maioria dos linfócitos nunca encontra uma proteína para a qual o seu receptor seja espécifico. Aqueles poucos que a encontram, são estimulados e multiplicam-se. São geradas células efectoras com o receptor espécifico (produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e células memória. As células de memória são quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse antigénio mesmo muito depois, multiplicando-se em maior número e respondendo mais rapidamente a infecções futuras.

O sistema imunitário especifico é controlado e efectuado largamente pelos linfócitos. Há vários tipos de linfócitos.

Linfócitos B e produção de anticorpos
Estrutura dos anticorpos, com duas regiões de ligação ao antígenio e uma região constante de interacção com leucócitos.Os linfócitos B possuem um BCR, que é em tudo semelhante ao anticorpo, mas está preso na membrana. Os linfócitos B concentram-se nos ganglios linfáticos, onde filtram a linfa, à espera de uma molécula que seja não-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatório. Para cada molécula possível há vários linfócitos específicos. Logo assim que haja uma ligação específica antigênio-receptor e se o linfócito for estimulado simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4+ (reguladores,ou Helper), eles multiplicam-se e diferenciam-se em plasmócitos e em células-memória. Estas, se a infecção se repetir muitos anos depois, podem iniciar a reposta mais rapidamente. Os plasmócitos produzem então grandes quantidades BCR solúvel e não preso à membrana, ou seja, anticorpos específicos para aquela molécula.

Os anticorpos são assim proteínas receptoras livres no sangue, que são especificas e se ligam à molecula não-self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antígenos na superfície de bactérias, vírus ou parasitas. Eles os eliminam de várias formas. Podem neutralizar o invasor directamente (cobrindo a superficie de um vírus e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas células por exemplo); atrair fagócitos (que reconhecem e são estimulados por eles); activar o sistema complemento de forma a lisa-los; ou ainda estimular as células citotóxicas (assassinas) para destruirem as células identificadas pelo anticorpo.

Os linfócitos que produzem anticorpos algo eficazes (do tipo IgM) ainda sofrem novo processo de selecção nos foliculos linfóides. Aí, multiplicam-se rodeadas de linfócitos T CD4+ que secretam citocinas, as quais induzem por mecanismos complexos altas taxas de mutação nos seus genes dos anticorpos. Depois destroem os linfócitos B que produzem anticorpos com menor afinidade para o antígenio e estimulam a divisão dos que têm maior afinidade (graças a mutações fortuitas), podendo esta no final ser muitas vezes superior nos sobreviventes.

Há vários tipos de anticorpos: IgM é sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG é o principal grupo de anticorpos sangüíneos e há vários subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e têm maior afinidade após hipermutação; os IgAs são anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as IgE têm funções de luta contra parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitário

Linfócito T8 e citotoxicidadeOs Linfócitos T CD8+ são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um, um tipo de receptor especifico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação genética do seu desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas de localizacao membranar). Esses receptores ligam-se a outros que todas as células humanas possuem (complexo MHC I), e que apresentam péptidos (fragmentos de proteínas) que elas estejam a produzir à superficie da célula. No caso que os complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido seja reconhecidos por uma célula T CD8+, esta última desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido através de enzimas citoliticas chamadas de porinas que induzem a apoptose da célula alvo por desequilíbrio osmótico.

Todos os linfócitos T CD8+ que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8+ reconhece um antígeno não-self com o seu receptor numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8+ em circulação no organismo, cada um com receptores aleatórios para todos os péptidos possíveis não-self. Normalmente o linfócito T CD8+ naive só mata as células se for estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4+ (reguladores: ver mais à frente). Se um linfócito T CD8+ com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de longa esperança de vida, as células memória, manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). Estas células de memória podem ser activadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e independentemente da presença de citocinas produzidas pelos linfócitos CD4+, após reconhecimento do péptido para o qual são específicas apresentado por uma molécula de MHC classe I.

FagócitosApesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles também são efectores de primeira linha das decisões dos linfócitos.

Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os monócitos são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por citocinas dos T4. Além disso são atraidos por outras citocinas e factores libertados de células em locais de infecção activa.

Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos linfócitos T4, os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma região localizada, matando ambos invasores e células humanas.

Além disso, sob controle dos linfócitos, os macrófagos são responsáveis por algumas reacções imunológicas especificas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e fungos, sendo o exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reacção ordenada por citocinas dos T4, quando há infecção intracelular dos próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro dessas células móveis, os linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais resistentes à infecção ("alerta de bactéria endocelular"). Além disso as citocinas provocam a adaptação pelos macrofagos de morfologia epitelial em volta do nucleo da invasão, com numerosas camadas de células imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a sequestrar o invasor. A micobactéria da tuberculose não se pode disseminar e permanece localizada. Hoje mil milhões de pessoas saudáveis têm micobactérias controladas dessa forma nos seus pulmões (visivel nas radiografias). Só naqueles poucos que têm um episódio de grande debilidade imunitária é que o organismo escapa e se inicia a tuberculose propriamente dita. O abcesso é semelhante mas em redor de um cisto/quisto de pus. É importante para sequestrar bactérias piogénicas cuja toxicidade mata os fagócitos (formando o pus) e não permite a limpeza eficaz

Linfócito T4 e supervisão da respostaOs Linfócitos T4, ou helper, são os controladores de toda a resposta imunitária. São eles que "decidem" que reacções desenvolver a uma invasão, activando ou inibindo todas as outras células imunitárias através de citocinas (espécie de hormonas ou mediadores moleculares). Daí que na doença que ataca os próprios T4, a SIDA/AIDS, todo o sistema imunitário colapse.

Os linfócitos T4 conseguem decidir se há invasão ou não porque cada um deles contêm um receptor gerado aleatoriamente o TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas membranar). Todos os fagócitos e ainda algumas outras células como as células dendriticas ou de Langerhans, depois de digerir as proteínas do invasor, apresentam péptidos (pedaços) delas numa proteína membranar, o MHC II (major histocompatibility complex). Os TCR dos T4 ligam-se a essas MHC2 com péptido e se a ligação for eficaz, libertam citocinas. Nenhum linfócito T4 tem receptores para proteínas do próprio corpo porque esses foram destruídos na sua fase de desenvolvimento no Timo. Se os niveis dessas citocinas forem suficientemente altos, e se outros factores menos bem conhecidos existirem no sangue, o T4 "decide" que há uma invasão e de que tipo é, dando origem a uma resposta imunitária especifica. Ele então produz outras citocinas estimulando todas as outras células para o tipo de resposta apropriado. Tal como todos os outros linfócitos, os T4 estimulados multiplicam-se e alguns servem de células-memória para mais rápida resposta ao mesmo invasor no futuro.

Há basicamente dois tipos de células T4 helper, correspondendo a dois tipos de resposta. Não se sabe exactamente o que desencadeia um tipo ou o outro. A resposta TH1 caracteriza-se por produção de citocinas como IL-2, IFN-gama e TNF-beta. Há activação dos macrófagos e da fagocitose, e dos mecanismos citotóxicos (linfócitos T), levando a extensa destruição das zonas infectadas. É eficaz na eliminação dos patogénios intracelulares (vírus e bactérias intracelulares). Na resposta TH2 há secreção de IL-4 e IL-5. Caracteriza-se pelo estimulo da produção de anticorpos pelos linfócitos B. É eficaz contra organismos que circulem no sangue, como bactérias extracelulares e parasitas.

Que resposta, TH1 ou TH2, é produzida, tem importância para a progressão da infecção. Por exemplo na Lepra, uma infecção pela bactéria intracelular Mycobacterium leprae, a resposta TH1 é extremamente eficaz e os danos são mínimos (lepra tuberculoide); mas se for activada uma resposta TH2, ineficaz contra organismos intracelulares, surge a lepra comum, com danos profundos e desprendimento de pele (lepra lepromatosa).

Há ainda um terceiro tipo de linfócito T regulador, os linfócitos supressores, que limitam e suprimem a reacção imunitária, um mecanismo muito importante considerando a destruição extrema que o sistema imunitário pode produzir.

Outras célulasLinfócitos Natural-Killer: os NK são linfócitos granulares que, tal como os T8 são citotóxicos, destroem células humanas tumorais ou infectadas por vírus. Aderem-se a célula-alvo infectada e induzem a sua morte. São importantes na destruição das células humanas com antigenos não-self (por infecção viral ou neoplasia) e que são atacadas por anticorpos especificos. Os NK possuem dois ligantes para a célula alvo, um ativador (B7) e um inibidor expresso pelo MHC. Caso o NK se ligue ao ativador e nao encontre um MCH expressando um antigeno próprio, ele lisará a célula alvo através de porinas, caso ele encontre o ativador e o inibidor, se desligará da célula alvo sem lhe causar danos.
Complementando o que foi visto acima,os mastócitos são células do tecido conjuntivo, originadas a partir de células mesenquimatosas (células de grande potência de diferenciação que dão origem às células do tecido conjuntivo). Possuem citoplasma rico em grânulos basófilos (coram-se por corantes básicos). Sua principal função é armazenar potentes mediadores químicos da inflamação, como a histamina, heparina, ECF-A (fator quimiotáxico – de atração- dos eosinófilos) e fatores quimiotáxicos (de atração) dos neutrófilos. Elas participam de reações alérgicas (de hipersensibilidade), atraindo os leucócitos até o local e proporcionando uma vasodilatação. A vasodilatação aumenta a temperatura no local inflamado, dificultando a proliferação de microrganismos e estimulando a migração de células de defesa. Algumas das substâncias liberadas no local da inflamação alcançam o centro termorregulador localizado no hipotálamo, originando a febre (elevação da temperatura corporal). Apesar do mal-estar e desconforto, a febre é um importante fator no combate às infecções, pois além de ser desfavorável para a sobrevivência dos microorganismos invasores, também estimula muitos dos mecanismos de defesa de nosso corpo.

Alunos:Marco Auréilo de Andrade , Carlos Alberto , Julia Barbosa

Nome do Trabalho: Defesas do Corpo